澳门理工大学人工智能药物发现中心教授刘焕香、姚小军带领研究团队于国际知名学术期刊《Advanced Science》上发表学术论文“Diffusion-Based Generative Model with Scaffold-Hopping Strategy Yields Highly Potent Bioactive Molecules”，该论文的第一作者为澳门理工大学人工智能药物发现博士课程学生杨雨薇。该项成果提出了一种名为SMarT-Diff（基于骨架跃迁的多属性调优扩散）的生成式扩散模型，该模型通过在统一的生成式扩散框架内重新推断并模拟骨架跃迁，解决了先导化合物优化中多属性优化的难题。

作为药物发现流程中的关键阶段，先导化合物优化仍然是最具挑战性和最容易失败的阶段之一，它需要同时优化多个且往往相互冲突的分子属性，包括理化性质、类药性、合成可及性和靶点特异活性。尽管近年来生成式建模方法已探索了多属性优化，但大多数现有框架仍然难以在生成具有生物活性的新型化合物的同时，保持联合属性的稳定性。

SMarT-Diff集成了骨架感知评分生成模型和强化学习引导的采样策略，能够在整个去噪过程中内部调整梯度更新。该机制能够在分子生成过程中实现药效团匹配、骨架探索、类药性和合成可及性的多目标优化。在单靶点（HPK1、LRRK2）和双靶点（GSK3β/JNK3）分子设计任务中，该模型均能稳定地生成具有增强关键属性的分子。之后，研究团队对模型生成的针对LRRK2的候选化合物进行湿实验评估，发现了一种活性极好的候选化合物，其活性优于已知的阳性对照化合物LRRK2-IN-1。该结果不仅验证了模型生成具有生物活性结构的能力，也凸显了SMarT-Diff在实际先导化合物优化中的应用转化潜力，为新一代人工智能驱动的药物发现技术的推进提供新思路。

《Advanced Science》是由Wiley出版社出版的全球知名多学科交叉国际学术期刊，致力于发表领域一流的创新成果和前沿进展，范围涵盖材料科学、物理学、化学、医学、生命科学以及工程学等广泛的应用科学领域。该杂志在多个学科领域的CiteScore排名均在前10%，同时为中科院一区、JCR一区、以及新锐分区一区期刊，五年影响因数为15.6，2025年的影响因子为14.1。本研究受FDCT-NSFC联合项目（0043/2023/AFJ）及FDCT-FAPESP联合项目（0012/2025/ASJ）资助。研究内容全文可浏览：http://doi.org/10.1002/advs.75674。